腫瘤細(xì)胞可以借助免疫檢查點受體逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和殺傷，因此阻斷免疫檢 查點受體可能是一種廣泛有效的腫瘤免疫治療方法。目前，抗 PD-1/PD-L1 抗體雖然比較 成熟，與抗 CTLA4 抗體類似，但由于存在耐藥性，患者的總體有效率較低，因此尋找新 的腫瘤免疫治療靶點迫在眉睫。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一種在激活的 T 細(xì)胞上表達(dá)的受體，與其配 體 PD-L1 和 PD-L2 結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。 PD-1 配體存在于大多數(shù)癌癥中，PD-1:PD- L1/2 相互作用會抑制 T 細(xì)胞活性，并使癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。 PD1/PDL1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是 腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制 T 淋巴細(xì)胞的興奮，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受， 從而實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸。PD1 與 PDL1 結(jié)合可以減弱 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視，導(dǎo)致免疫反 應(yīng)缺失，甚至導(dǎo)致 T 細(xì)胞凋亡。PD1/PDL1 抑制劑可解除抗腫瘤 T 細(xì)胞的免疫抑制，從而 導(dǎo)致 T 細(xì)胞增殖并滲透到腫瘤微環(huán)境中并誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。PD-1:PD-L1/2 通路還參與調(diào)節(jié) 自身免疫反應(yīng)，使這些蛋白質(zhì)成為多種癌癥以及多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、狼瘡和 I 型糖尿 病的有希望的治療靶點。

      OX40（又稱為 CD134）是一種在激活的人類 T 細(xì)胞上瞬時表達(dá)的共刺激分子，在 T 細(xì)胞激活、擴(kuò)增、分化、生成和維持記憶性 T 細(xì)胞中發(fā)揮作用。它屬于 TNF 受體（TNFR） 超家族，該分子及其配體復(fù)合體（OX40L）的晶體結(jié)構(gòu)是由一個三聚體 OX40L 分子和三 個 OX40 單體組成的三聚體構(gòu)型，同屬 TNFR 超家族（TNFRSF）的成員都需要形成類似 這樣的高階多聚結(jié)構(gòu)才能實現(xiàn)足夠的下游信號激活。在臨床上，由于缺乏足夠強(qiáng)度的激活， 激動劑抗體單一療法通常表現(xiàn)出相對微弱的療效，因此 OX40 激動劑抗體作為單一療法顯 示出的療效非常有限，但在一些臨床前模型中，與單獨的檢查點阻斷抗體相比，抗 OX40+ 抗 PD-1/L1 以及抗 CTLA-4 的抗體聯(lián)合治療顯示出了更好的抗腫瘤效果。因此，OX40 激動 劑抗體與針對抑制性受體如抗 PD-1/L1 的免疫療法結(jié)合使用是一種很有前途的治療策略

      PD1&OX40 Dual Effector Reporter Cell 報告基因藥靶模型很好的模擬了體內(nèi) PD1&OX40 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，原理見下圖所示。
 

Figure 1. PD1&OX40 Dual Effector Reporter Cell 細(xì)胞模型原理圖